Research | circadianrhythm

　私たちは、時刻や光の情報がまったくない環境で生活していても、睡眠・覚醒や体温が約24時間周期で変動します。この約24時間のリズムは「概日リズム」と呼ばれ、そのリズムを生み出す仕組みが「概日時計」です。また、多くの動物は季節（日長）の変化を感知し、繁殖、代謝、休眠、冬眠などの生理機能を劇的に変化させることで、厳しい自然環境を生き抜いています。では、生物はどのように「いつ眠るのか」「いつ食べるのか」「いつ繁殖するのか」、さらには「いつ活動をやめて休眠や冬眠へ移行するのか」を決めているのでしょうか。この生命現象の「タイミング」を決定する神経メカニズムには、いまだ多くの謎が残されています。

　私たちの研究チームは、睡眠、代謝、摂食、休眠、冬眠といった多様な生理現象を、「時間」という視点から統一的に理解することを目指しています。特に、脳の概日時計中枢である視交叉上核を起点とした神経回路が、どのように全身の生理機能や行動を時間どおりに制御しているのかを解き明かそうとしています。そのために、光遺伝学・化学遺伝学、光イメージング、電気生理学、組織学、動物行動解析、ウイルスベクター、ゲノム編集、1細胞解析など、最先端の技術を組み合わせ、脳内神経ネットワークの動作原理に挑んでいます。一つの手法にとらわれることなく、「本当に知りたい問い」に最適な方法を自ら考え、新しい技術にも積極的に挑戦することを大切にしています。

　私たちの研究は、大きく3つのテーマから構成されています。第一に、概日時計中枢から全身へ時間情報を伝える神経回路の解明。第二に、すべての生命に共通する時間の仕組みである「祖先型概日時計」の解明。第三に、ヒドラからマウスまで多様な動物を対象とした、睡眠の起源と普遍的な原理の解明です。それぞれ異なるアプローチをとりながらも、「生命はどのように時間を刻み、なぜ眠るのか」という共通の問いに挑んでいます。

　研究は、まだ誰も知らないことを世界で初めて発見できる、とても刺激的な営みです。私たちの研究室では、「なぜだろう？」という素朴な疑問を出発点に、自由な発想と挑戦を大切にしています。経験の有無は問いません。研究への情熱と好奇心があれば、必要な技術や知識は一緒に身につけていけます。「生命の時間」を解き明かしたい。そんな思いを持つ皆さんと、一緒に新しい発見に挑戦できることを楽しみにしています。

　　　Even in the complete absence of external time cues such as light, our sleep–wake cycles and body temperature continue to oscillate with a period of approximately 24 hours. These oscillations, known as “circadian rhythms”, are generated by an internal clock called the “circadian clock”. Animals also use seasonal changes in day length to dramatically alter reproduction, metabolism, torpor, and hibernation, enabling them to survive challenging environmental conditions. But how does the brain determine “when” to sleep, eat, reproduce, or enter torpor and hibernation? The neural mechanisms that control the timing of these fundamental physiological processes remain one of the major unsolved questions in biology.

　　　Our research aims to uncover the neural circuit mechanisms that govern the temporal organization of behavior and physiology. We seek to understand how the “suprachiasmatic nucleus (SCN)”, the master circadian clock located in the hypothalamus, coordinates diverse biological functions—including sleep, metabolism, feeding, torpor, and hibernation—at the appropriate time of day. To address these questions, we combine a wide range of cutting-edge approaches, including optogenetics and chemogenetics, in vivo optical imaging, electrophysiology, histology, behavioral analysis, viral vector technologies, genome editing, and single-cell transcriptomics. By integrating these techniques, we aim to reveal the principles by which neural circuits generate the temporal architecture of behavior and physiology.

　　　Our research is organized around three major themes. First, we seek to uncover the neural circuits through which the master circadian clock transmits temporal information to coordinate behavior and physiology throughout the body. Second, we aim to identify the ancestral circadian clock, a universal timekeeping mechanism shared across all forms of life. Third, by studying a wide range of organisms—from hydra to mice—we investigate the evolutionary origin of sleep and the fundamental principles that are conserved across the animal kingdom. Although each project employs distinct experimental approaches, they are united by a common question: How does life keep time, and why do animals sleep?

　　　Research is an exciting journey of discovery. We believe that the curiosity and sense of wonder we experienced as children are the driving forces behind scientific innovation. Our laboratory values creativity, curiosity, and the courage to pursue challenging questions. Previous research experience is not required—we are looking for people who are genuinely excited about science and eager to explore the unknown. If you are fascinated by how the brain keeps time and would like to uncover the principles that govern life in time, we would be delighted to hear from you.

【研究テーマ】

１．行動・生理機能のタイミングを調節する神経回路の探索

　私たちは毎日眠ります。しかし、睡眠中の動物は周囲への注意が低下し、捕食者に襲われる危険性が高まります。そのため、「いつ眠るか」というタイミングは、生き残るための重要な戦略です。同様に、体温を下げて休眠・冬眠へ移行するタイミングも、厳しい環境を生き抜くために極めて重要です。

この「時間」を生み出しているのが、脳の視床下部にある小さな神経核「視交叉上核」です。視交叉上核は哺乳類の概日時計中枢として知られており、この領域を破壊すると睡眠・覚醒や体温などの約24時間リズムは失われます。しかし、視交叉上核がどの神経回路を介して睡眠、体温、代謝、繁殖、さらには休眠・冬眠のタイミングを制御しているのかは、ほとんど分かっていません。

　さらに興味深いことに、視交叉上核の神経活動は昼に高く夜に低いという共通したリズムを示します。この活動パターンは、昼行性動物でも夜行性動物でもほぼ同じです。つまり、視交叉上核が生み出した「時間情報」は、その下流の神経回路で巧みに変換され、それぞれの動物に適した行動へと作り替えられていると考えられます。脳はどのように「時間」を「行動」へ変換しているのか──この仕組みは、概日時計研究に残された大きな謎の一つです。私たちの研究室では、この謎を解き明かすために、光遺伝学、化学遺伝学、光イメージング、電気生理学、ウイルスベクター、in vivoゲノム編集などの最先端技術を組み合わせ、視交叉上核を起点とする神経回路の動作原理を研究しています。神経細胞の活動を自在に操作し、リアルタイムで観察することで、「どの神経細胞が、いつ、どのように働くことで睡眠や休眠が始まるのか」を一つひとつ明らかにしています。

　これまでに私たちは、視交叉上核から睡眠や休眠を制御する複数の新しい神経回路を世界に先駆けて発見してきました。現在は、睡眠、代謝、休眠、冬眠を適切なタイミングで制御する神経回路や分子メカニズムの全貌を明らかにし、「生命の時間」を制御する脳の基本原理の解明を目指しています。

1. Neural circuits that determine the timing of behavior and physiology

　　　Animals sleep every day. However, sleep comes at a cost: sleeping animals are less responsive to their surroundings and become more vulnerable to predators. Therefore, deciding when to sleep is a critical survival strategy. Likewise, the timing of entering torpor or hibernation by lowering body temperature is essential for surviving harsh environmental conditions.

The neural structure responsible for generating this temporal information is the suprachiasmatic nucleus (SCN), a small nucleus located in the hypothalamus. The SCN is the master circadian clock in mammals, and destruction of this region abolishes the approximately 24-hour rhythms of sleep–wake behavior, body temperature, and many other physiological processes. However, it remains largely unknown how the SCN regulates the timing of sleep, body temperature, metabolism, reproduction, torpor, and hibernation through its downstream neural circuits.

　　　One of the most intriguing features of the SCN is that its neuronal activity follows a remarkably similar pattern across species: high during the day and low at night, regardless of whether the animal is diurnal or nocturnal. This suggests that the temporal information generated by the SCN is transformed within downstream neural circuits into behavioral outputs appropriate for each species. How does the brain convert "time" into "behavior"? This question represents one of the central unsolved problems in circadian biology.

　　　To address this challenge, our laboratory combines state-of-the-art approaches—including optogenetics, chemogenetics, optical imaging, electrophysiology, viral vector technology, and in vivo genome editing—to dissect the operating principles of neural circuits originating from the SCN. By manipulating and monitoring the activity of genetically defined neurons in real time, we aim to determine which neurons act, when they act, and how their coordinated activity initiates sleep, torpor, and hibernation.

　　　Over the past several years, we have identified multiple previously unknown neural pathways through which the SCN regulates sleep and torpor. Building on these discoveries, we are now working to uncover the complete neural circuit architecture and molecular mechanisms that precisely control the timing of sleep, metabolism, torpor, and hibernation. Ultimately, our goal is to reveal the fundamental principles by which the brain orchestrates the temporal organization of life.

室傍核CRF神経にChR2を発現させ、光照射により神経活動を活性化する事で覚醒時間が増加する

２．祖先型概日時計の解明：すべての生命に共通する時間の仕組み

　私たちは約24時間周期で眠り、目覚め、体温やホルモン分泌を変化させながら生活しています。このリズムを生み出す「概日時計」は、生命にとって最も基本的な時間制御システムの一つです。では、この約24時間を刻む時計は、どのような仕組みによって生み出されているのでしょうか。

　概日時計研究は、1971年にKonopkaとBenzerがショウジョウバエを用いて、概日リズムに異常を示す変異体を発見したことから大きく進展しました。この研究により、概日リズムを制御する遺伝子、すなわち「時計遺伝子」の存在が初めて示されました。その後、時計遺伝子の発現が約24時間周期で増減し、自らの発現を抑制する転写・翻訳フィードバックループ（TTFL）によって概日時計が駆動されるというモデルが確立され、現在の概日時計研究の基盤となっています。

　しかし近年、このモデルだけでは説明できない現象が数多く報告されています。例えば、核を持たない哺乳類の赤血球や、核を取り除いた単細胞緑藻カサノリにおいても約24時間周期のリズムが観察されることから、遺伝子転写を必要としない時間計測機構の存在が示唆されています。また、動物、植物、細菌では、それぞれ異なる時計遺伝子群を用いて概日時計を構築していることも明らかとなっています。つまり、生物は進化の過程で異なる分子を利用しながらも、約24時間周期を生み出す能力を獲得してきたと考えられます。これらの知見は、現在広く受け入れられているTTFLモデルだけでは概日時計の本質を十分に説明できない可能性を示しています。時計遺伝子は種ごとに異なるにもかかわらず、なぜ多くの生物は共通して約24時間のリズムを刻むことができるのでしょうか。その背後には、進化を通じて保存された、より根源的な時間計測機構が存在すると私たちは考えています。

　私たちは、この未知の時間計測機構を「祖先型概日時計」と定義しています。祖先型概日時計とは、現在知られている時計遺伝子よりも進化的に古く、動物・植物・細菌を含むあらゆる生物に普遍的に存在する時間制御機構であるという仮説です。その分子実体を解明することが、本研究の目的です。この研究では、哺乳類の視交叉上核や培養細胞に加え、進化的に多様な生物種を対象として、遺伝子発現、細胞内シグナル、代謝、タンパク質修飾などを多角的に解析し、「生命はどのように時間を刻むのか」という根源的な問いに挑みます。私たちは、TTFLの背後に存在すると考えられる、より普遍的な時間計測機構の実体解明を通して、新たな概日時計の原理を提唱することを目指しています。

2. Deciphering the ancestral circadian clock: a universal timekeeping mechanism shared across life

　　　Virtually all living organisms exhibit biological rhythms with a period of approximately 24 hours. In humans, these rhythms regulate the sleep–wake cycle, body temperature, hormone secretion, and many other physiological processes. The circadian clock is one of the most fundamental biological systems, allowing organisms to anticipate and adapt to the Earth's daily cycle. But what is the mechanism that generates this intrinsic 24-hour rhythm?

　　　Modern circadian biology began with the landmark study of Konopka and Benzer in 1971, who identified Drosophila mutants with altered circadian rhythms. Their discovery provided the first evidence for the existence of clock genes. Subsequent studies established the transcriptional–translational feedback loop (TTFL), in which rhythmic expression of clock genes drives self-sustained circadian oscillations through negative feedback. This model has become the conceptual foundation of modern circadian biology.

　　　However, an increasing number of observations cannot be fully explained by the TTFL model alone. For example, robust ~24-hour rhythms have been observed in mammalian red blood cells, which lack a nucleus, and in enucleated cells of the unicellular green alga Acetabularia, suggesting the existence of a timekeeping mechanism that does not depend on gene transcription. Furthermore, animals, plants, and bacteria employ entirely different sets of clock genes to generate circadian rhythms. These findings indicate that diverse evolutionary lineages have independently acquired distinct molecular feedback systems while retaining the ability to generate remarkably similar 24-hour rhythms.

　　　These observations raise a fundamental question: How can organisms with completely different clock genes all keep time with approximately the same 24-hour period? We hypothesize that a more ancient and evolutionarily conserved timekeeping mechanism underlies the diverse clock gene networks found in extant organisms.

We refer to this hypothetical mechanism as the ancestral circadian clock. We propose that it predates the evolution of the currently known clock genes and represents a universal timekeeping system conserved across all forms of life, including animals, plants, and bacteria. Elucidating the molecular basis of this ancestral clock is the central objective of our research.

　　　To address this challenge, we combine studies of the mammalian suprachiasmatic nucleus, cultured cells, and evolutionarily diverse organisms with multidisciplinary approaches, including transcriptomics, intracellular signaling, metabolism, and protein post-translational modifications. Through these studies, we seek to answer one of biology's most fundamental questions: How does life keep time? Ultimately, we aim to establish and experimentally validate a new principle of circadian timekeeping that extends beyond the conventional TTFL paradigm.

３．睡眠の起源を探る：すべての動物に共通する睡眠の原理の探索

　私たちは毎日眠ります。しかし、「なぜ動物は眠るのか」という問いに対する答えは、いまだ完全には明らかになっていません。睡眠は脳の活動を特徴づける現象として研究されてきましたが、その本質的な役割や進化的起源には多くの謎が残されています。

　これまで睡眠研究は、ヒトやげっ歯類を中心に発展してきました。特に脳波を用いた睡眠計測の確立により、脳を持つ高等動物における睡眠の神経機構が数多く明らかにされてきました。しかし、脳を持つ動物だけを対象としていては、「睡眠はどのように誕生したのか」という根源的な問いに答えることはできません。

近年、最も原始的な動物の一つであるヒドラにも睡眠様行動が存在することが報告されました。ヒドラは脳を持たず、全身に散在する単純な神経ネットワークのみを備えています。それにもかかわらず睡眠様行動を示すという事実は、睡眠の起源が高度な脳神経回路ではなく、より単純で普遍的な細胞・分子システムにある可能性を示しています。

　私たちは、この原始的な動物を手掛かりに、睡眠の起源となる分子メカニズムの解明に挑んでいます。ヒドラを用いた解析から見いだされた睡眠制御分子をマウスへ展開し、その分子が脳内のどこで働き、どのように睡眠を制御しているのかを、光イメージング、遺伝子改変、ゲノム編集、神経回路解析などの最先端技術を用いて明らかにします。原始的な動物と哺乳類という、一見かけ離れた生物をつなぐことで、進化を超えて保存された睡眠の仕組みを解き明かす──それが私たちの目指す研究です。私たちは、睡眠を「脳の現象」として捉える従来の枠組みを超え、すべての動物に共通する睡眠の原理を明らかにしたいと考えています。

3. Exploring the evolutionary origin of sleep: uncovering universal principles of sleep shared across the animal kingdom

　　　We sleep every day, yet one of the most fundamental questions in biology remains unanswered: Why do animals sleep? Although sleep has long been studied as a phenomenon of brain activity, its essential function and evolutionary origin remain largely elusive. Historically, sleep research has been driven by studies in humans and rodents. In particular, the development of electroencephalography (EEG) has enabled researchers to identify the neural mechanisms underlying sleep in animals with highly developed brains. While these studies have greatly advanced our understanding of sleep regulation, they cannot fully address a more fundamental question: How did sleep evolve?

　　　A major breakthrough came with the discovery that Hydra, one of the most primitive extant animals, exhibits sleep-like behavior. Remarkably, Hydra lacks a centralized brain and instead possesses only a simple diffuse nerve net distributed throughout its body. The existence of sleep-like behavior in such a simple organism suggests that the evolutionary origin of sleep may not lie in complex brain circuits, but rather in more fundamental and evolutionarily conserved cellular and molecular mechanisms.

　　　Our laboratory uses Hydra as a model system to uncover the molecular origins of sleep. Candidate sleep-regulating molecules identified in Hydra are subsequently investigated in mice to determine where they are expressed in the brain and how they regulate sleep. By combining cutting-edge approaches—including optical imaging, genetically engineered animal models, genome editing, and neural circuit analysis—we seek to bridge the gap between primitive organisms and mammals and identify sleep mechanisms that have been conserved throughout evolution.

　　　By integrating discoveries from evolutionarily distant organisms, we aim to reveal the fundamental principles of sleep shared across the animal kingdom. Ultimately, our goal is to move beyond the traditional view of sleep as merely a property of the brain and establish a unified framework that explains the evolutionary origin and universal mechanisms of sleep.